Profesor Marian Dmochowski - Specjalistyczna diagnostyka schorzeń dermatologicznych

Specjalistyczna diagnostyka schorzeń dermatologicznych

Wywiad z Profesorem Marianem Dmochowskim z Pracowni Autoimmunizacyjnych Dermatoz Pęcherzowych  w poznańskim Szpitalu Klinicznym im. Heliodora Święcickiego.

Panie Profesorze, proszę powiedzieć, czym są pęcherzowe choroby skóry i jakie towarzyszą im objawy?

Autoimmunizacyjne dermatozy pęcherzowe, którymi się zajmuję, patogenetycznie dotykają zjawiska autoimmunizacji, czyli stanu, gdy układ odpornościowy organizmu niszczy własne tkanki. Choroby te objawiają się pęcherzami na skórze i błonach śluzowych, ale nie tylko, ponieważ każda choroba, w tym również jakakolwiek autoimmunizacyjna dermatoza pęcherzowa, ulega czasowo-przestrzennej ewolucji. Inaczej wyglądają objawy na etapie wczesnym, inaczej na etapie dojrzałym, a inaczej na etapie schyłkowym. Również indywidualne zmiany występujące w tych chorobach, tzw. wykwity, ulegają zmianom. W związku z tym może się zdarzyć, że pacjent nie będzie miał żadnego pęcherza czy pęcherzyka, a mimo to jego choroba będzie należała do tej dziedziny dermatologii. To jest kluczowe zagadnienie: pęcherze, pęcherzyki czy wykwity pęcherzowopodobne są objawami niespecyficznymi i nie są one niezbędne do postawienia diagnozy.

Objawy w autoimmunizacyjnych dermatozach pęcherzowych dotykają, generalnie rzecz biorąc, narządów wyścielonych nabłonkiem wielowarstwowym płaskim – nie ma znaczenia, czy ten nabłonek jest rogowaciejący czy nie. Powiedziałem: generalnie rzecz biorąc, ponieważ to jest biologia i, naturalnie, są wyjątki. Jakie to są narządy? Skóra, błona śluzowa jamy ustnej, gardła, krtani, przełyku, przewód słuchowy zewnętrzny, jego najbardziej skrajna część, przedsionek nosa, okolice anogenitalne. Choroba zajmuje również układ wzrokowy, często spojówki (choć nie są pokryte nabłonkiem wielowarstwowym płaskim). Rogówka procesem chorobowym zazwyczaj nie jest objęta ze względu na brak ekspresji autoantygenów specyficznie rozpoznawanych w dermatozach.

Jak widać, jest to wielospecjalistyczna dziedzina schorzeń, nie tylko dermatologicznych. Na tym też polega jej piękno, ale jednocześnie wyzwanie intelektualne. Pacjenci będą przychodzili do różnych specjalistów w zależności od dominujących u nich objawów. To może być nie tylko dermatolog, ale również stomatolog, laryngolog, okulista, ginekolog czy proktolog.

Jaka jest zatem klasyfikacja pęcherzowych chorób skóry?

Trzy główne grupy pęcherzowych chorób skóry, najważniejsze z punktu widzenia epidemiologicznego i społeczno-medycznego, to: krąg pęcherzycy, krąg pemfigoidu pęcherzowego i opryszczkowate zapalenie skóry.

A jakie są rokowania w chorobach pęcherzowych skóry?

Choroby z kręgu pęcherzycy, zwłaszcza pęcherzyca zwykła, nieleczone, przed wprowadzeniem glikokortykosteroidów, były śmiertelne. Rokowanie było więc poważne. Po wprowadzeniu glikokortykosteroidów sytuacja się poprawiła i w grupie pęcherzycy, tej klasycznej, możliwość zgonu wynosi od 5% do 10%. Niestety po glikokortykosteroidach w dawkach, które tę autoimmunizację mogłyby wyciszyć, występują poważne objawy uboczne. W ich wyniku pacjenci mogą nawet umrzeć. Są to zgony najróżniejszego pochodzenia, najczęściej będzie to epizod zakrzepowy – czy to mózgowy, czy to sercowy.

Kolejna grupa chorób to krąg pemfigoidu pęcherzowego, który jest najczęstszą dermatozą w naszym kręgu cywilizacyjnym, bo jest to choroba osób starszych, a społeczeństwa europejskie, również polskie, dramatycznie się starzeją. Z biologicznego punktu widzenia pemfigoid pęcherzowy jest chorobą łagodniejszą niż pęcherzyca zwykła, natomiast śmiertelność jest duża i zgodnie z francuskimi danymi do 40% pacjentów z pemfigoidem pęcherzowym umiera w ciągu roku od postawienia rozpoznania. Dlaczego tak się dzieje? Czynnikiem wyzwalającym autoimmunizację typu pemfigoidu pęcherzowego jest wiek – ludzie starsi są obarczeni licznymi schorzeniami, leczenie bywa zbyt intensywne i te zjawiska, nakładając się na siebie, powodują zwiększoną śmiertelność. Nieprawidłowa tendencja do zbyt intensywnego leczenia immunosupresyjnego w pemfigoidzie pęcherzowym może wynikać z tego, że objawy są poważne: pęcherze są duże, rozsiane, towarzyszy im świąd, pieczenie. Pacjent i jego rodzina szukają pomocy, a z powodu dość dramatycznego obrazu choroby chęć klinicysty do intensywnego leczenia jest poniekąd zrozumiała. Może to jednak zwiększać śmiertelność w tej jednostce chorobowej.

Z kolei opryszczkowate zapalenie skóry tradycyjnie umiejscawia się w spektrum nietolerancji glutenu. Jest to choroba głównie młodych ludzi, najczęściej mężczyzn w drugiej-trzeciej dekadzie życia. Towarzyszy jej świądowa osutka. Ten świąd bywa dość uciążliwy, uniemożliwia skupienie się na nauce, zaśnięcie. Osutka zazwyczaj umiejscowiona jest w charakterystycznych miejscach: okolicy przedramion po stronie prostowników, okolicy pośladkowej, okolicy kolanowej. Mimo to pacjenci są nieprawidłowo leczeni czy nieprawidłowo diagnozowani jako cierpiący na schorzenia atopowe, w tym atopowe zapalenia skóry, i leczeni środkami przeciwhistaminowymi, emolientami – zupełnie bez zadowalającego efektu. Myślenie o opryszczkowatym zapaleniu skóry jest niestety u większości lekarzy myśleniem dalszego rzędu. Jeśli chodzi o rokowanie w opryszczkowatym zapaleniu skóry, to jest ono dobre przy założeniu prawidłowej diagnozy i leczenia, które jest proste, bo to jest dieta bezglutenowa, ale nie sama, a w powiązaniu z dapsonem.

Rokowanie jest więc zróżnicowane: najlepsze w opryszczkowatym zapaleniu skóry, średnie w kręgu pęcherzycy i poważne w pemfigoidze pęcherzowym, który biologicznie jest chorobą dość łagodną, ale dotyka głównie osoby starsze.

Panie Profesorze, tak poważne skutki choroby wymagają szybkiego i skutecznego leczenia. Czy dostępne obecnie terapie są Pana zdaniem zadowalające?

Gdybyśmy mieli możliwość leczenia tych schorzeń (myślę zwłaszcza o pęcherzycy i pemfigoidzie błon śluzowych oraz nabytym pęcherzowym oddzielaniu się naskórka) środkami biologicznymi, to na uwagę zasługują przeciwciała anty-CD20. CD20 to białko na komórkach B produkujących przeciwciała. Ujmując rzecz w telegraficznym skrócie – jeśli wyłączy się ich działanie, przynosi to dobry efekt leczniczy. Niestety w naszym kraju charakterystyka produktów leczniczych z tej grupy, np. rytuksymabu, nie uwzględnia pęcherzycy. Pacjenci (zwłaszcza z pęcherzycą) są więc skazani na przewlekłe, masywne leczenie glikokortykosteroidami i tzw. środkami adjuwantowymi, czyli takimi, które mają obniżyć częstość objawów ubocznych po glikokortykosteroidach, ale same się dokładają ze swoimi objawami ubocznymi, bo to są również środki cytostatyczne. W ten sposób skazujemy naszych pacjentów na historyczne już leczenie, a apele do instytucji decyzyjnych nie odnoszą skutku. I to jest przykra rzecz.

Podobnie ma się sytuacja w przypadku opryszczkowatego zapalenia skory. Oprócz diety bezglutenowej kluczowym preparatem farmakologicznym jest dapson. Jest on korzystny, bo obniża patologię i objawy skórne, a świąd i osutka to główne dolegliwości, podczas gdy objawy jelitowe są pomijalnie małe. Niestety dapson jest w Polsce dostępny w ramach importu docelowego, czyli po postawieniu diagnozy lekarz musi wypisać wniosek do Ministerstwa Zdrowia, wniosek ten musi wcześniej zaopiniować Konsultant Wojewódzki, i dopiero po uzyskaniu zgody MZ jest możliwość zakupu aptecznego. Tymczasem w krajach ościennych, np. w Niemczech lub Czechach, dapson jest dostępny na normalnych zasadach. Wysyłamy więc tam pacjentów, którzy mieszkają blisko granicy, ale lek jest tam droższy. Dlaczego tak się dzieje? Zdaje się, że firmy farmaceutyczne nie rejestrują tego leku w Polsce, ponieważ opłaty rejestracyjne są znaczne, a zbyt byłby mniejszy w porównaniu do leków antyhistaminowych, jak cetyryzyna, bilastyna. O ile wiem, to opłaty za rejestrację leków są stałe, a mogłyby być stopniowane w zależności od przewidywanego zbytu.

Patrząc przez pryzmat wypowiedzi Pana Profesora, kluczową sprawą wydaje się być diagnostyka.

Jak najbardziej. Diagnostyka jako punkt wyjścia i podstawa prowadzenia właściwego czy też dostępnego leczenia.

Proszę zatem powiedzieć, jak zmieniała się diagnostyka pęcherzowych chorób skóry od czasu, gdy rozpoczął Pan Profesor swoją przygodę z dermatologią?

Rozpocząłem swoją przygodę z pęcherzowymi chorobami skóry jeszcze na studiach w połowie lat 80. ubiegłego stulecia. Po kursie dermatologii autoimmunizacyjne dermatozy pęcherzowe wydawały mi się tak fascynujące, że nie wyobrażałem sobie innej pracy.

W moich czasach studenckich i w trakcie specjalizacji dużą wagę przywiązywało się do badania histopatologicznego – barwienia hematoksyliną i eozyną (H + E) oraz w niektórych przypadkach również do badań cytologicznych, rozmazów z treści pęcherza metodą Tzancka. Obecnie, w moim przekonaniu, powinniśmy odejść od rutynowego stosowania metod histopatologicznych, barwienia H + E, ponieważ w tym badaniu nie jest się w stanie odpowiedzieć na pytanie, czy to schorzenie pęcherzowe czy pęcherzowopochodne jest pochodzenia autoimmunizacyjnego, czy też nieautoimmunizacyjnego. Te badania, owszem, wnoszą istotne wiadomości, ale ta kluczowa rzecz – stwierdzenie lub wykluczenie autoimmunizacji – jest pominięta.

Istotnym badaniem było, i zresztą do dzisiaj nim jest, bezpośrednie badanie fluorescencyjne wycinka tkankowego w celu stwierdzenia złogów immunoreaktantów w tkance. Stosowano również badanie surowicy technikami immunofluorescencji pośredniej na różnych substratach (głównie tkankowych). To są badania obrazowe, więc mają one swoje wady, ponieważ podlegają subiektywnej ocenie oceniającego. W sytuacjach krańcowych, tzn. jednoznacznej negatywności lub jednoznacznej pozytywności wyniku, nie ma problemu. Ale gdy wynik jest „plus–minus”, jak to kolokwialnie określamy, czyli na granicy pozytywności, to jest to trudne i nawet doświadczony oceniający może nie wydać miarodajnego wyniku. Badania te miały zasadniczą wadę, mianowicie czułość i specyficzność w wielu przypadkach była niedostateczna. To jest jedna rzecz, a druga – one nie umożliwiały identyfikacji autoantygenu. Były jedynie przybliżeniem diagnozy.

A jak wygląda diagnostyka teraz?

Po sklonowaniu tych autoantygenów, co miało miejsce na początku lat 90. XX w., można było zastosować techniki biochemiczno-molekularne do diagnozy. Taką wyjściową była technika immunoblotu, ale jej, powiedzmy, do rutynowej diagnostyki dla przeciętnego diagnosty laboratoryjnego raczej bym nie polecał z powodu kłopotów ze standaryzacją, przygotowaniem tych odczynników. Natomiast techniki ELISA – jak najbardziej i one też, myślę sobie, powinny zastąpić, czy też już zastępują, techniki obrazowe (chodzi mi głównie o immunofluorescencję pośrednią).

Do niedawna były dostępne w handlu tylko testy ELISA z oddzielnymi autoantygenami. Obecnie zapewne będzie możliwe stosowanie wieloparametrycznych testów ELISA umożliwiających oznaczanie podczas jednej inkubacji autoprzeciwciał przeciwko kilku głównym autoantygenom i jest to dobry kierunek rozwoju.

Z kolei taką boczną ścieżką diagnostyczną jest technika immunofluorescencji pośredniej na kombinacji substratów tkankowych, komórkowych i z oczyszczonymi autoantygenami – tzw. mozaikach. To jest również obrazowa technika subiektywna i dla diagnosty laboratoryjnego o małym doświadczeniu może być kłopotliwa. Taki program minimum, jaki bym sobie wyobrażał, to jedno badanie obrazowe, czyli złogi tkankowe techniką immunofluorescencji bezpośredniej, i celowana czy też wieloparametryczna ELISA w celu identyfikacji konkretnego autoantygenu.

Jakie jest zdanie Pana Profesora na temat diagnostyki w oparciu o substraty z zastosowaniem komórek transfekowanych, tzw. cell-based assays (CBA)?

Komórki transfekowane – mamy własne doświadczenia w tym zakresie. Przeprowadziliśmy szereg badań z tymi samymi konkretnymi antygenami metodą immunofluorescencji pośredniej na komórkach transfekowanych oraz techniką ELISA. Po ich porównaniu stwierdziliśmy dobrą zgodność we wszystkich przypadkach z wyjątkiem kolagenu VII. W tym jednym przypadku wynik badania techniką ELISA nie korelował tak dobrze jak w przypadku badania IIFT na komórkach transfekowanych – czy to desmogleinami, czy to BP230. Natomiast w tych substratach mozaikowych jest również BP180, ale w postaci oczyszczonego autoantygenu. W porównaniu do ELISY z BP180 wartość tej części mozaiki z BP180 uważam za niedostateczną. Wydaje mi się, że ELISA powinna być rozwijana i to właśnie w kierunku wieloparametrycznym. Na poziomie surowicy byłaby ona techniką pierwszego wyboru.

Proszę powiedzieć, jakie jeszcze trudności spotyka Pan Profesor w diagnostyce chorób pęcherzowych?

Paradoksalnie trudność dotyczy lekarzy. Lekarze mają ograniczoną świadomość istnienia tych chorób. Przykładowo opryszczkowate zapalenie skóry kojarzy nam się z nietolerancją glutenu, a to jest przecież tylko drobny wycinek patogenezy tego schorzenia. Pęcherzowe choroby skóry są postrzegane jako choroby rzadkie. Naturalnie są rzadsze od trądziku pospolitego albo atopowego zapalenia skóry, ale nie aż tak i częstość ich występowania wzrasta z powodu starzenia się społeczeństwa. Chodzi mi konkretnie o pemfigoid pęcherzowy. Z tego niewłaściwego postrzegania biorą się pomyłki diagnostyczne czy też trudności diagnozowania na poziomie klinicznym. Poziom kliniczny w moim przekonaniu jako lekarza jest podstawowy, ponieważ klinicysta po podejrzeniu rozpoznania danego schorzenia uruchamia właściwą diagnostykę laboratoryjną. Jeśli on tego nie zrobi albo zrobi to niewłaściwie, to nic dalej nie będzie.

Dlatego moim zdaniem kluczowe jest niewłaściwe postrzeganie tych chorób przez środowisko lekarskie – nie tylko dermatologiczne, ale również te specjalności, które zajmują się błonami śluzowymi. Myślę tu np. o okulistach. Jako dermatolog nie wykonuję biopsji spojówki. Musi być poproszony okulista, a bywa, że jego wiedza na temat schorzeń okulistycznych w zakresie autoimmunizacyjnych dermatoz pęcherzowych, czyli ocznego pemfigoidu błon śluzowych, jest niewielka. W związku z tym tkanka do biopsji jest nieprawidłowo pobrana, nie można jej zinterpretować. Kłopot jest również z materiałem do bezpośredniego badania fluorescencyjnego, który uzyskujemy z błon śluzowych. Czasem jest on pobierany w niewłaściwy sposób. Bywa, że tkanka jest miażdżona, rozfragmentowana i nie nadaje się do oceny.

Jak ocenia Pan Profesor możliwości diagnostyczne laboratoriów?

Istotna jest przede wszystkim efektywność kosztowa – aby robić to, co da maksymalny efekt, jeśli chodzi o precyzyjne diagnozowanie i precyzyjne różnicowanie. Pewną trudnością jest ograniczona dostępność tych metod diagnostycznych, o których wspomniałem. O ile testy typu ELISA wiele ośrodków, nawet tych mniejszych, jest w stanie zakupić, o tyle jeśli chodzi o diagnostykę na poziomie tkanki, to rutynowa technika wymaga mrożenia i krojenia w kriostacie, co jest dość kosztowne i z tego powodu stanowi czynnik ograniczający.

Kolejną rzeczą, która sprawia trudność, jest dostępność mikroskopów fluorescencyjnych. Do niedawna były dostępne tylko mikroskopy, w których źródłem światła była lampa rtęciowa. Obecnie wraz z rozwojem technik fizycznych są dostępne źródła światła innego pochodzenia, np. dioda emitująca światło niebieskie. Taki mikroskop jest wygodniejszy w użyciu i bezpieczniejszy, ale nadal niedostatecznie dostępny. Można go z powodzeniem wykorzystać w technice immunofluorescencji pośredniej, w tym na komórkach transfekowanych.

Jeszcze jedna rzecz – oczekiwanie na wynik. Wydaje się, że z powodu względnej ciężkości tych schorzeń powinno ono być maksymalnie skrócone. Im szybciej, tym lepiej. Kilka tygodni to za długo.

Istotnym zagadnieniem wymagającym dopracowania jest to, że te schorzenia są mediowane nie tylko przez IgG , ale też przez IgA. Przy moim obecnym stanie wiedzy nie ma metod, które by jednocześnie umożliwiały określenie profilu autoantygenowego zależnego od IgG i IgA przy wykonaniu jednej procedury. Tych procedur trzeba wykonać kilka. Byłaby to rzecz do zastanowienia się, do wprowadzenia do rutynowej diagnostyki. Dzięki takiemu rozwiązaniu byłoby łatwiej z punktu widzenia efektywności kosztowej. My lekarze i diagności laboratoryjni chcielibyśmy, aby było jak najtaniej, jak najszybciej i jak najprecyzyjniej.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała: Małgorzata Walerych
EUROIMMUN POLSKA Sp. z o.o.
www.euroimmun.pl

Więcej informacji na: www.autoprzeciwciala.info

Nie znalazłeś odpowiedzi na nurtujące Cię pytanie? Prześlij je nam, a odpowiedź wkrótce ukaże się na blogu: blog@euroimmun.pl

 

1 komentarz do “Specjalistyczna diagnostyka schorzeń dermatologicznych

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *