Neuroborelioza: objawy, diagnostyka i monitorowanie aktywności

 Już na początku XX zauważono, że ukłucie przez kleszcza może skutkować występowaniem niektórych objawów. Na spotkaniu Szwedzkiego Towarzystwa Dermatologii w 1909 roku szwedzki dermatolog Arvid Afzelius przedstawił wyniki swoich badań nad rumieniem wędrującym i zasugerował, że może mieć on związek z ugryzieniami kleszcza. Charles Garin i Antoine Bujadoux w 1922 roku, niezależnie od siebie, opisali przypadki neuroboreliozy, a powiązanie ukąszeń kleszczy z objawami neurologicznymi udowodnił niemiecki neurolog Alfred Bannwarth w latach 40. Dziś wiadomo, że neuroborelioza może pojawić się w dowolnym momencie rozwoju choroby z Lyme. W jej efekcie obserwuje się produkcję przeciwciał anty-Borrelia w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) w wyniku tzw. wewnątrzoponowej syntezy. Na początku choroba manifestuje się aseptycznym zapaleniem opon mózgowych, a także porażeniem nerwów czaszki i nerwów obwodowych.

Objawy neuroboreliozy

We wczesnej postaci neuroboreliozy (pojawiającej się 6–26 tygodni od ukłucia) wyróżnia się następujące objawy:

  • zespół pre-meningitis, objawiający się początkowo uporczywymi bólami głowy, bez zmian zapalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym,
  • aseptyczne (limfocytarne) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, neuropatie czaszkowe, ostre, bolesne neuropatie korzeniowe.

W postaci późnej (trwającej powyżej 6 miesięcy):

  • encefalopatie,
  • przewlekłe poliradikulopatie,
  • zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego [1, 3].

Różnorodność objawów neuroboreliozy wynika z lokalizacji procesu chorobowego. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych stanowi zespół objawów najwcześniejszych, występuje u 5–15% chorych w pierwszych miesiącach po zakażeniu. Dodatkowo mogą wystąpić objawy porażenia nerwów czaszkowych, najczęściej VII, i radikulopatie. Zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego to jedno z najpoważniejszych powikłań późnej neuroboreliozy. Jego częstość jest oceniana na 0,1% zakażonych B. burgdorferi. W płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) odnotowuje się pleocytozę z przewagą limfocytów i podwyższone stężenie białka (przy prawidłowym stężeniu glukozy) [5, 6]. W rzadszych przypadkach mogą występować objawy psychiczne, podobne do depresji. U chorych obserwuje się wówczas labilność emocjonalną, drażliwość, zmęczenie, problemy z koncentracją, problemy z pamięcią i zaburzenia snu. Zaburzenia psychiczne w przebiegu boreliozy mogą wynikać z aktywnego procesu zapalnego tkanki nerwowej, ale także być psychologiczną konsekwencją przewlekłej choroby stawowej [8].

Diagnostyka neuroboreliozy

 Objawy towarzyszące neuroboreliozie nie są specyficzne i mogą towarzyszyć również innym neuroinfekcjom. Ocena obrazu klinicznego pacjenta jest kluczowym elementem w diagnostyce neuroboreliozy, objawy powinny być jednak potwierdzone laboratoryjnie. Kryteria rozpoznania neuroboreliozy opracowane przez grupę ekspertów z Niemieckiego Towarzystwa Neurologicznego są następujące:

  • rozpoznanie możliwe, gdy występują:
    • typowe objawy kliniczne,
    • specyficzne przeciwciała IgG lub IgM przeciwko Borrelia burgdorferi (Bb) w surowicy (rozpoznanie bez wykonywania nakłucia lędźwiowego);
  • rozpoznanie prawdopodobne, gdy spełnione są kryteria jw. i dodatkowo występują: zmiany zapalne w PMR – pleocytoza, podwyższony poziom białka, synteza wewnątrzoponowa IgG (konieczne jest wyłączenie innych przyczyn);
  • rozpoznanie pewne, gdy spełnione są kryteria jw. i dodatkowo występują: wewnątrzoponowa synteza przeciwciał przeciwko Borrelia bądź dodatni wynik hodowli lub PCR [4].

Mygland i wsp. (2010) podają, że pewne rozpoznanie kliniczne można ustalić, gdy spełnione są trzy kryteria:

  1. objawy neurologiczne sugerujące chorobę,
  2. pleocytoza w PMR,
  3. wewnątrzoponowa synteza przeciwciał przeciwko Borrelia [5].

Wyliczenie wskaźnika wewnątrzoponowej syntezy przeciwciał wiąże się z pobraniem dwóch próbek – płynu mózgowo-rdzeniowego i surowicy. Ważne, aby obie próbki pobrane były tego samego dnia (najlepiej w przeciągu 1 godziny). Po pobraniu materiału od pacjenta oznacza się następnie:

  • specyficzne przeciwciała anty-Borrelia w PMR (IgG lub IgM) metodą ELISA,
  • specyficzne przeciwciała anty-Borrelia w surowicy (IgG lub IgM) metodą ELISA,
  • całkowity poziom przeciwciał danej klasy (IgG lub IgM) w PMR,
  • całkowity poziom przeciwciał danej klasy (IgG lub IgM) w surowicy,
  • poziom albumin w PMR,
  • poziom albumin w surowicy.

Na podstawie powyższych oznaczeń ocenia się tzw. wewnątrzoponową syntezę przeciwciał, której miarą jest wyliczenie tzw. względnego wskaźnika płyn mózgowy/surowica – CSQrel.. Współczynnik CSQrel. wyjaśnia, czy obecne w OUN przeciwciała anty-Borrelia pochodzą z dyfuzji przez barierę krew-mózg, czy zostały wyprodukowane wewnątrzoponowo w efekcie neurozakażenia. CSQrel. można wyliczyć zarówno dla klasy IgG, jak i IgM, korzystając z poniższego wzoru:

CSQrel. (Ig) = spec. Ig w PMR = spec. Ig w PMR =  

CSQspec. (Ig)

spec. Ig w surowicy całk. Ig w PMR
całk. Ig w PMR spec. Ig w surowicy CSQcałk. (Ig)
całk. Ig w surowicy całk. Ig w surowicy

 

Jeżeli współczynnik ten wynosi np. 4, oznacza to, że stosunek swoistego IgG/IgM do całkowitego IgG/IgM jest 4-krotnie wyższy w PMR niż w surowicy. Wartość CSQrel. od 0,7 do 1,3 odpowiada fizjologicznej normie. CSQrel. powyżej 1,5 może być z kolei efektem produkcji przeciwciał w OUN i miejscowej infekcji.

Obecność przeciwciał w OUN nie musi być zawsze skutkiem neuroinfekcji, może być również efektem nieswoistej wewnątrzoponowej syntezy przeciwciał (możliwej w różnych schorzeniach, np. stwardnieniu rozsianym, szpiczaku mnogim, nowotworach OUN) oraz uszkodzenia bariery krew-mózg. W takim przypadku wyliczenie CSQrel., jak opisano powyżej, jest niewiarygodne i może prowadzić do błędnych wyników. Należy wówczas posłużyć się wskaźnikiem PMR/surowica dla albumin. Albuminy są produkowane wyłącznie w wątrobie i nigdy nie dochodzi do wewnątrzoponowej produkcji albumin. Na podstawie współczynnika albuminowego (CSQalb. – stosunek poziomu albumin w PMR do poziomu albumin w surowicy) można oszacować stopień dyfuzji przeciwciał przez barierę krew-mózg, a tym samym wyliczyć zamiast CSQcałk. tzw. CSQlim. dla każdej klasy przeciwciał:

 Wyliczenie współczynnika wewnątrzoponowej syntezy przeciwciał w takim przypadku wygląda następująco:

CSQrel. (Ig) = CSQspec. (Ig)
CSQlim. (Ig)

Jeśli u pacjenta wyliczony CSQcałk. (Ig) jest wyższy od CSQlim. (Ig), w OUN zachodzi niespecyficzna produkcja IgA, G lub M. Należy wówczas posłużyć się granicznym wskaźnikiem CSQlim. zamiast CSQcałk.. Empiryczne dane dotyczące par surowica i płyn mózgowo-rdzeniowy zawarte zostały w diagramach wskaźników PMR/surowica sporządzonych przez Reibera i Langego (1991). Na diagramach tych odwzorowano CSQ poszczególnych klas immunoglobulin w zależności od CSQ dla albumin. Pozwala on odczytać najwyższy wskaźnik CSQ dla immunoglobulin klasy IgG lub IgM, czyli CSQlim. (QIgM, QIgG).

 Diagram Reibera i Langego dla IgG. 1.       Wartość fizjologiczna
2.       Uszkodzona bariera krew-mózg
3.       Wewnątrzoponowa synteza IgG wraz z uszkodzeniem bariery krew-mózg
4.       Wewnątrzoponowa synteza IgG bez uszkodzenia bariery krew-mózg
5.       Błąd

Diagram 1. Diagram Reibera i Langego dla IgG.

Przykładowy wynik:

spec. IgG w sur. 43,91 U/ml CSQspec. 0,01772
spec IgG w PMR 156,00 U/ml CSQcałk. 0,00592
całk. IgG w sur. 7100,00 mg/l CSQlim. 0,00627
całk. IgG w PMR 42,00 mg/l CSQalb. 0,00822
albuminy w sur. 44300,00 mg/l
albuminy w PMR 364,00 mg/l CSQrel. 3,00
Interpretacja
CSQrel.: < 1,3 wartość fizjologiczna
1,3–1,5 wartość graniczna
> 1,5 wewnątrzoponowa synteza


Ocena chemokiny CXCL13 w płynie mózgowo-rdzeniowym

Wiadomo, że syntezę przeciwciał anty-Borrelia w ośrodkowym układzie nerwowym obserwuje się jeszcze przez pewien czas po skutecznym leczeniu. Pomocnym narzędziem monitorującym aktywność neuroboreliozy jest ocena chemokiny CXCL13 w PMR. Według dostępnych badań opisujących odpowiedź immunologiczną w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), chemokina CXCL13 produkowana jest w płynie mózgowo-rdzeniowym na samym początku neuroboreliozy, a jej zanik obserwuje się równolegle z ustępowaniem objawów choroby (rys. 1).

Neuroborelioza – odpowiedź immunologiczna w OUN [2].

Rysunek 1. Neuroborelioza – odpowiedź immunologiczna w OUN [2].

Badanie chemokiny CXCL13 jest narzędziem bardzo pomocnym w monitorowaniu zdiagnozowanej wcześniej neuroboreliozy. Nie powinno się stawiać diagnozy jedynie na podstawie poziomu CXCL13, gdyż jej podwyższone wartości obserwuje się również w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych związanym z HIV, infekcji Streptococcus, toksoplazmozie i stwardnieniu rozsianym.

Wnioski

W diagnostyce laboratoryjnej neuroboreliozy istotną trudność stanowi zawodność złotego standardu powszechnie stosowanego w mikrobiologii — hodowli wykonanej z PMR. Badaniem pomocnym, włączonym jednocześnie w kryteria rozpoznania neuroboreliozy, jest ocena wewnątrzoponowej syntezy przeciwciał anty-Borrelia. Swoista odpowiedź humoralna w OUN jest jednak procesem wymagającym czasu. Na początku neuroboreliozy wartość CSQrel. może nie różnić się znacząco od wartości fizjologicznej. Pomocne w takim przypadku jest badanie chemokiny CXCL13, która pojawia się znacznie wcześniej i szybko zanika po skutecznym leczeniu.

Piśmiennictwo:
[1] Baszkiewicz M. Różne oblicza neuroboreliozy. Opis przypadku. Aktualn Neurol 2014, 14 (3): 203–206.
[2] Rupprecht T.A., Koedel U., Fingerle V., Pfister H.W. The pathogenesis of Lyme neuroborreliosis: from infection to inflammation. Molecular Medicine 2008, 3–4: 205–212.
[3] Coyle P., Schutzer S. Neurologic aspects of Lyme disease. Med Clin North Am. 2002 Mar; 86(2): 261-84.
[4] Rauer S. Neuroboreliose. In: Diener H.C., Putzki N. (eds.): Leitlinien für die Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008: 415–423.
[5] Mygland A., Ljøstad U., Fingerle V. et al. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol 2010; 17: 8–16, e1–e4.
[6] Zajkowska J., Pancewicz S., Hermanowska-Szpakowicz T. Neuroborelioza. Neurol Neurochir Pol 1998; 32: 111–124.
[7] Zajkowska J., Hermanowska-Szpakowicz T., Kondrusik M. et al. Zespoły neurologiczne w boreliozie z Lyme. Pol Merkur Lekarski 2000; 9: 584–588.
[8] Zajkowska J., Hermanowska-Szpakowicz T., Grygorczuk S. et al. Neuroborelioza. Pol Przeg Neurol 2006; 2: 13–21.

 

Autor: dr n. farm. inż. Patryk Matuszek

Więcej informacji na: www.boreliozaonline.pl

 

Dodaj komentarz

Twój adres email nie zostanie opublikowany. Pola, których wypełnienie jest wymagane, są oznaczone symbolem *